الباحثون المشاركون

د. هدى مندو – د. ناتالي موسى

منشور في

Letters in Drug Design & Discovery, volume 21, issue 18, pp. 4366 - 4377, November 2024.

الملخص

الخلفية: يلعب إنزيم النورامينيداز دوراً رئيسياً في دورة حياة فيروسات الأنفلونزا. يعد استهداف النورامينيداز استراتيجية رئيسية في منع وعلاج انتشار الأنفلونزا A و B من خلال تثبيط إطلاق جزيئات فيروسية جديدة من الخلايا المصابة. يعد تطوير مثبطات النورامينيداز الجديدة ذات الفعالية المعززة وتقليل خطر المقاومة هو الهدف النهائي للبحث الجاري.

الهدف: في هذه الدراسة، حاولنا تسليط الضوء على الجزيئات ذات الأصل الطبيعي التي تثبط إنزيم النورامينيداز من خلال الاستفادة من جوانب مختلفة من الدراسات الحاسوبية.

الطرق: بدأ العمل بإنشاء فارماكوفور قائم على البنية، والذي استخدم لاحقاً للمسح الافتراضي للمكتبات الإلكترونية المكونة من مركبات كيميائية وطبيعية. تم إخضاع النتائج الناتجة عن المسح الافتراضي للإرساء الجزيئي لتقييم وشرح طرق مختلفة للتفاعلات مع إنزيم النورامينيداز. تم تطبيق مرشحات تشابه الدواء وADME لاختيار المركبات التي يمكن تناولها بشكل فعال عن طريق الفم مع امتصاص جيد من الجهاز الهضمي وحرائك دوائية مقبولة فيما يتعلق بقواعد Lipinski وGhose. كما تم فحص النتائج بحثاً عن مخاطر السمية، بما في ذلك التأثيرات المسببة للطفرات والأورام والمهيجات والتكاثر.

النتائج: كانت 7 ملامح للفارماكوفور الناتج من المثبط القوي Oselatamiver هي الأساس للمسح الافتراضي. سلطت النتائج التي تم الحصول عليها من خلال فحص قاعدة البيانات الضوء على 4 مركبات طبيعية مدرجة في مكتبة COCONUT (CNP 0125691 (Penicitrinol K)، CNP0256196 (Frenolicin D)، CNP 0138184، وCNP 0206296) كمثبطات محتملة للنورامينيداز. أظهرت المركبات مرتسم تفاعل مماثل لـ Oseltamivir من خلال الإرساء الجزيئي مع تقارب عال في إلفة الارتباط.

ترتبط الثمالات الرئيسية TYR 406 بروابط هيدروجينية مع البنسيترينول والفرينوليسين د وكذلك مع أوسيلتامفير. تبدي المركبات الطبيعية الأربعة خصائص شبيهة بالعقاقير وخصائص دوائية حركية واعدة. تشير تقديرات مخاطر السمية إلى أن البنسيترينول ك والفرينوليسين مخصصان لإمكانات مسببة للطفرات والأورام والتهيج والتكاثر. تم ترشيح البنسيترينول ك والفرينوليسين لمزيد من الدراسات في المختبر وفي الجسم الحي كمثبطات واعدة للنورامينيداز.

الاستنتاج: إن البنسيترينول ك، والفرينوليسين د من مثبطات النورامينيداز الطبيعية الواعدة، والتي تظهر خصائص مشابهة للأدوية ومخاطر سمية منخفضة بالإضافة إلى إظهار نمط من التفاعل مع إنزيمات النورامينيداز المشابهة للدواء المعروف أوسيلتاميفير مما يساهم في تطوير علاجات مضادة للفيروسات فعالة ضد الأنفلونزا، مما يرشح إلى مزيد من التقييم في المختبر وفي الجسم الحي.

الكلمات المفتاحية: Neuraminidase, docking, pharmacophore, virtual screening.

رابط ملخص البحث

https://doi.org/10.2174/0115701808334140241107111104